بیماری PKU و انواع آن

از بیماری PKU  و انواع آن چه می‌دانیم ؟

فنیل آلانین یک اسید آمینه ضروری است. چنانچه از فنیل آلانین مواد غذایی در بدن برای ساخت پروتئین استفاده نشود، این ماده بطور طبیعی تجزیه مي‌شود. کمبود آنزیم فنیل آلانین‌ هیدورکسیلاز یا کوفاکتورآن یعنیتترا هیدروبیوپترین موجب تجمع فنیل آلانین در مایعات بدن می‌شود. فرم‌های مختلف بالینی و بیوشیمیایی افزایش فنیل آلانین در بدن وجود دارد.

فنیل کتونوری( (PKU نوع کلاسیک:

این نوع بیماری بدلیل کمبود یا فقدان آنزیم فنیل آلانین هیدروکسیلاز ایجاد می‌شود. فنیل آلانین اضافی به فنیل پیرویک اسید و فنیل اتیلین آمین تبدیل می‌شود. این متابولیت‌ها و سایرمتابولیت ‌‌های بعدی همراه با فنیل آلانین اضافی متابولیسم طبیعی را مختل نموده و موجب صدمه مغزی می گردند.

کودک مبتلا در ابتدای تولد طبیعی است و عقب ماندگی ذهنی بتدریج پیشرفت می‌کند و طی چند ماه آشکار می‌شود. کودک در صورتی که تحت درمان قرار نگیرد، به ازاء هر ماه 4 نمره از IQ او کاسته خواهد شد و تا پایان سال اول 50 نمره از IQ را از دست خواهد داد. عقب ماندگی مغزی در این بیماری شدید است و کودک مبتلا پر فعالیتی همراه با حرکات بی هدف پیدا می‌کند. اغلب بیماران مبتلا، نیاز به مراقبت مخصوص دارند. بوی مخصوص و نامطبوع این کودکان مربوط به متابولیت اسیدلاکتیک است. در معاینه عصبی، علائم یکنواختی را نمی‌توان یافت. اغلب بیماران هیپرتونیک هستند و _{یک چهارم} این بیماران تشنج نیز دارند.

در کشورهایی که غربالگری نوزادان در حال انجام است و کودکان مبتلا به موقع شناسایی و درمان می شوند بندرت می‌توان تظاهرات این بیماری را یافت.

این بیماری در بدو تولد با اندازه‌گیری فنیل آلانین خون قابل تشخيص است. كافي است چند قطره خون مویرگی بر روی کاغذ فیلتر گرفته شود و به آزمایشگاه منتخب ارسال، تا آزمايش لازم انجام گردد. توصیه می شود خون نوزاد بعد از گذشت 72 ساعت از تولد وی و بعد از شروع تغذيه با شير گرفته شود. این موجب می شود تا نتایج منفی کاذب کاهش یابد. در صورتی که این تست مقدماتی افزایش فنیل آلانین را نشان دهد، فنیل آلانین و تیروزین سرم (با روش HPLC) باید اندازه‌گیری شود. در صورتی که فنیل آلانین خون بیش از mg/dl 20 و تیروزین خون طبيعي باشد و همچنین متابولیت‌های فنیل آلانین در ادار افزایش یافته باشد و اختلال مربوط به تتراهیدروبیوپترین (کوفاکتور فنیل آلانین هیدروکسیلاز) رد شود، تشخیص pku  كلاسيك تائید می شود.

اقدامات درمانی این بیماری متمرکز بر کاهش فنیل آلانین و متابولیت‌های آن در خون است و هدف آن ممانعت یا کاهش صدمه مغزی است. فنیل آلانین رژیم این بیماران باید محدود شود. این رژیم باید تحت نظر یک متخصص تغذیه تنظیم گردد و با آزمایشات مکرر خون از سطح مناسبفنیل آلانین خون اطمینان حاصل شود. سطح سرمی فنيل آلانين كنترل شده در بيماران بین mg/dl 2 تا 6 در كودكان زير 12 سال و mg/dl 2 تا 10 براي كودكان بزرگتر از 12 سال است.

گرچه بعد از 6 سال از عمر کودک شدت کنترل رژیم غذایی کاهش می‌یابد لیکن، رژیم مخصوص غذایی تا پايان عمر ادامه یابد.

PKU  غير كلاسيك يا بدخيم ( کمبود کوفاکتور BH4):

حداقل در 2% کودکانی که افزایش فنیل آلانین خون دارند نقص در آنزیم هایی است که ایجاد یا تجدید BH4 را موجب می شوند. در این کودکان حتی در صورتی که فنیل آلانین خون کنترل شود پیشرفت صدمه مغزی ادامه می یابد. BH4 کوفاکتور آنزیم فنیل آلانین هیدروکسیلاز، تیروزین هيدروكسيلاز و تریپتوفان هيدروكسيلاز است و هیدروکسیلازهای تیروزین وتریپتوفان برای ساخت نوروترانسمیترهای دوپامین و سروتونین ضروری است. چهار اختلال آنزیمی که منجر به کمبود این کوفاکتور می‌شوند، شناخته شده اند. بیش از 50% اختلال مربوط به کمبود آنزیم 6- پیروویل تتراهیدروپترین سنتتاز 6-PTS)) و كمبود DHPR است.

از نقطه نظر بالینی علائم این بیماری شبیه بیماران فنیل کتونوری کلاسیک است ولی علی رغم رژیم درمانی مناسب، علائم شان بعد از 3 ماهگی ادامه می‌یابد (به استثنای کمبود یا فقدان آنزیم کاربینولامین دهیدراتاز که علائم بالینی ندارد و این بدلیل آن است که دهیدراتاسیون می‌تواند بطور غیر آنزیماتیک و به آهستگی انجام شود و BH2 ایجاد گردد). یکی از راه‌های تشخیص این بیماری تجویز BH4 است كه به loading test معروف است. در این روش BH4 خوراکی داده می شود یا داخل ورید تجویز می شود و در بیماران مبتلا به این کمبود، فنیل آلانین خون طی 4 تا 6 ساعت طبیعی می‌گردد. تست در حالی انجام می‌شود که رژیم غذايي كودك حاوی فنیل آلانین باشد. برخی بیماران مبتلا به نقص آنزیمی دی هیدروپتریدین ردوکتاز(DHPR) به این تست جواب نمی‌دهند. این گروه اخیر را می‌توان از طریق بررسی آنزیمی تشخیص داد. این نقص همچنین می‌تواند از طریق مطالعه ژن مربوطه نیز شناسایی شود.

درمان به روش‌های مختلف انجام می‌شود و اثرات طولانی مدت درمان همچنان نامعلوم است، از جمله روش‌های درمانی در این بیماری رژیم محدود در فنیل آلانین و همچنین تجویز پیش سازهای نوروترانسمیترها (5-hydroxytryptophan, L-dopa) است. روش دیگر درمان، رژیم محدود در فنیل آلانین و تجویز خوراکی BH4 است. دوز کم روزانه این ماده، فنیل آلانین خون را كاهش مي دهد و در صورتی که با دوز بالا ( _h24mg/kg_/ 40-20 ) تجویز شود اين ماده از سد خونی مغزی نيز عبور نموده  و پیشرفت صدمات مغزی را مانع می‌گردد.

    فنیل آلانینمی گذرا:

افزایش فنیل آلانین خون در تیروزینمی گذارا نوزادان رخ  می دهد. وقتی توانایی نوزادان برای اکسیده کردن تیروزین تکامل یابد، سطح فنیل آلانین خون طبیعی خواهد شد. فنیل آلانین ترانس آمیناز نیز اگر وجود نداشته باشد یا به حد کافی تکامل نیافته باشد، می‌تواند این مشکل را در صورتی که نوزاد محتوای پروتئینی شیرش بالا باشد، ایجاد نماید. این نوزادان حتی وقتی سطح فنیل آلانین خونشان به mg/dl 30 می‌رسد فنيل كتونوري ندارند و مبتلا به فنيل آلانينمي گذرا هستند و اگر شیر آنها محتوای پروتئینی شیر انسان را داشته باشد وضعیت طبیعی پیدا می‌کنند.

مشكل عمده بيماران:

مشكل عمده بيماران محدوديت‌هاي تغذيه‌اي آنها مي باشد . بيشتر  غذاهایی که بر سر سفره گذاشته می‌شود، دارای مقدار زیادی پروتئین و فنیل آلانین می‌باشد و مصرف این غذاها برای مبتلایان به فنیل کتونوری مضر است و نباید استفاده گردد، لذا تنها راه برای حفظ سلامت بیمار اینست که غذاهای رژیمی که فاقد فنیل آلانین بوده و یا فنیل آلانین بسیار پایین دارند مورد استفاده قرار گیرد. کارشناس تغذیه بر اساس مقدار فنیل آلانین خون بیمار که در آزمایشات ماهیانه مشخص می شود وضعیت برنامه غذایی او را تعیین می کند.

    به دلیل نبودن تکنولوژی کامل ساخت غذاهای رژیمی P.K.U  در ایران، این مواد غذایی بصورت بسیار محدود و با قیمت‌های بسیار بالا وارد کشور شده و بيشتر در اختیار خانواده‌هایی که توان پرداخت این هزینه‌ها را دارند قرار می گیرد.

شير رژيمي اين بيماران بصورت رايگان توسط وزارت بهداشت از طريق بيمارستانهاي منتخب تحويل بيماران    مي‌گردد.

PKU در ایران:

بروز این بیماری همراه با افزایش مداوم فنیل آلانین خون بین 1 در 3000 تا  60000  بر حسب کشور متفاوت است. در ایران بر اساس نتايج برنامه غربالگري نوزادان از سال 1376 تا سال 1389، 1 در 8000 است. بیماری اتوزوم مغلوب است و شیوع آن در صورتی که ازدواج های خویشاوندی شایع باشد افزایش می‌یابد.